氘在药物化学中的应用（二）

氘代稳定化学不稳定的立体异构体

   自1992年以来，越来越多最初是外消旋体的化合物已被分离、评估，并发展为单一的优势对映体用于临床，即优势对映体。对于一些化合物，由于立体异构体在体外和/或体内的快速相互转换，分离出单一立体异构体存在很大困难，在这种情况下，用氘取代单个立体异构体的手性中心的酸性质子可能会降低原子的抽提率(the rate of atom abstraction)，以稳定化学不稳定的立体异构体。

在S构型的d1-特拉匹韦(d1-Telaprevir, 21)中，靠近α-酮酰胺的手性中心容易在碱性pH下通过烯醇互变异构体进行质子交换而发生差向异构化，由此产生的R构型非对映异构体对HCV蛋白酶的活性降低约30倍。在手性中心选择性引入氘可以降低差向异构化的速率，增强体外pH和血浆稳定性，并且在临床前模型中减少差向异构化。

图：氘代药物稳定化学异构体

   同样，沙利度胺有一个带有可交换氢的手性中心，其不良的致畸作用主要与(S)-对映体有关。但即使是(R)-对映体单独给药也不能避免这种毒副作用，这是由于在生理条件下大部分药物会迅速地差向异构化，不可避免地产生(S)-对映体。氘代手性中心的氢得到的(R)-d1-沙利度胺在不同缓冲溶液中对差向异构化的稳定性是(R)-沙利度胺的5倍，但没有进一步的生物实验验证。CC-122是一种沙利度胺衍生物，同样地，氘代的d1-CC-122(22)手性构型也更加稳定。且(-)-氘化对映体是优势立体异构体，具有良好的体外抗炎和体内抗肿瘤作用。

氘代化合物作为阐明机理的实验策略

         氘代也可以作为一种手段以阐明药物的作用机理，例如，测试代谢物对特定药物作用的贡献。氯胺酮(Ketamine, KET, 23)因其短暂的麻醉效果而闻名，但有研究提出氯胺酮的单次致幻剂量可导致快速的抗抑郁效果，静脉给药后4小时起效，可持续1-2周，且女性的抗抑郁活性似乎比男性更明显。为了验证抗抑郁活性的机制，监控雌性和雄性啮齿动物的大脑氯胺酮及其代谢物的含量，如(2S,6S;2R,6R)-hydroxyketamine(HK, 24)，norketamine(norKET, 25)和(2S,6S;2R,6R)-hydroxynorketamine(HNK, 26)。分析发现女性大脑中HNK的水平是男性的3倍，表明这种代谢物可能是抗抑郁活性的原因。d2-KET(27)并不影响大脑中氯胺酮的总体水平，但会显著降低HNK的水平，而没有抗抑郁作用。

图：氘代阐明氯胺酮抗抑郁作用机理

    结语

        氘代药物具有特殊的药物代谢动力学特性，近年来，随着氘代技术的发展，氘代药物研发速度加快，同时良好的市场前景吸引了众多药企布局，未来氘代药物市场发展空间广阔。氘代药物生产难度加大，目前国内仅有两款氘代药物获批上市，但随着企业研发能力提升，未来将会有更多的氘代药物进入市场。