氘是氢的同位素，通常称为“重氢”。近年来，氢原子的氘代在药物化学中得到了广泛应用，已成为重要的药物设计策略之一。2019年Armando A. Genazzani等在JMC上发表综述，总结了氘在药物化学中的应用。

01  氘的介绍

氘(Deuterium, D)是一种稀有的、稳定的、非放射性的氢同位素，其在地球上的天然丰度为0.0156%。

与氢(Hydrogen, H)相比，氘的摩尔体积更小(每原子0.140cm³/mol)，亲脂性更低(ΔlogP_oct=-0.006)，两者在pKa上可能具有细微差异。此外，C-D键长更短(0.005Å)，有时对氧化环境更稳定。氘含有一个中子，质量是H的两倍，导致C-D键的振动伸缩频率比C-H减小，因此具有更低的基态能量。因此，C-D键断裂所需的活化能要高于C-H键，反应速率也更慢(速率常数k_H＞k_D)。

尽管存在着上述差异，氘取代氢仍是电子等排策略中最保守的例子。氘保持着与氢相似的几何结构以及空间上的可变性。因此，氘修饰的化合物通常能保持生物化学上的活性和选择性。

02    氘在药物化学中的应用

药物中氢原子的氘代可能给药物分子带来意想不到的性质，在药物化学中得到了广泛应用，已成为重要的药物设计策略之一。

氘代改善药代动力学性质

研究表明氘代可以改善药物的PK参数。通常来说，药物分子氘代成功后，药物的AUC增加，清除率减少，C_max和t_1/2通常会增加，而T_max受影响较小，此外，生物利用度可能也会受到影响(当存在首过效应时)。

氘代对药物PK的影响有时难以预测，因为多种不同的竞争效应可能抵消甚至逆转氘代的给分子带来的影响。例如在雄性大鼠中，10 mg/kg剂量口服给药后，d5-罗非昔布(d5-Rofecoxib,1)的C_max为4181 μg/L，而非氘代化合物的C_max为2416 μg/L，但是两个化合物的半衰期几乎相同(4.29 h和4.18 h)。

03   氘代降低化合物毒性

氘代一个易代谢位点以减少不必要代谢物的形成，同时增加活性代谢物的形成的过程称为代谢分流(Metabolic shunting)。氘介导的代谢分流可以改善非氘代药物的副作用，如与奈韦拉平相比，d3-奈韦拉平的皮疹副作用发生率和严重程度降低；d1-依非韦伦的大鼠肾毒性减弱；[d5-乙基]-他莫昔芬的遗传毒性低于他莫昔芬。

04  氘代增强生物活性

氯吡格雷是一种抗血栓前药，其生物活性形式需要CYP450介导的噻吩2位活化。其产生的临床易变性和耐药性与氯吡格雷的低生物活化率有关，而低生物活化率又归因于广泛的代谢，其中包括非活化的哌啶基氧化。当哌啶部分的氢全部用氘替环时，体外激活效率增强。在大鼠模型中，d6-氯吡格雷(d6-Clopidogrel,20)的生物活化率为19.3%，而氯吡格雷(Clopidogrel,19)仅为14.5%，且氘代化合物对ADP诱导的血小板聚集具有更高的抑制活性。因此，氘代前药中的竞争性易代谢位点可能是增加其生物活性的一种可行策略。

总结

随着氘代技术的发展和成熟，用氘代替氢的策略在药物研究中的应用越来越广泛。氘可用于药物的从头设计，但设计和开发成功的氘代药物并没有想象中的简单易行。氘代策略也可以用于改进临床试验中或已经上市的不理想药物，在改善药物的体内代谢、降低药物毒性等方面均已有数据支持。当氟替代不可行时，可以尝试引入氘进行生物电子等排替换，但这种取代能否达到预期的效果还需要进一步的研究

参考文献

Tracey Pirali, Marta Serafini, et al. Applications of Deuterium in Medicinal Chemistry. J. Med. Chem. 2019, 62, 5276−5297.